Takk for at du besøker nature.com. Nettleserversjonen du bruker har begrenset CSS-støtte. For best mulig opplevelse anbefaler vi at du bruker den nyeste nettleserversjonen (eller slår av kompatibilitetsmodus i Internet Explorer). I tillegg, for å sikre fortsatt støtte, vil ikke dette nettstedet inkludere stiler eller JavaScript.
Denne studien rapporterer en svært effektiv metode for syntese av benzoksazoler ved bruk av katekol, aldehyd og ammoniumacetat som råstoff via koblingsreaksjon i etanol med ZrCl4 som katalysator. En serie benzoksazoler (59 typer) ble vellykket syntetisert ved denne metoden i utbytter på opptil 97 %. Andre fordeler med denne tilnærmingen inkluderer storskala syntese og bruk av oksygen som oksidasjonsmiddel. De milde reaksjonsbetingelsene tillater påfølgende funksjonalisering, noe som letter syntesen av forskjellige derivater med biologisk relevante strukturer som β-laktamer og kinolinheterosykler.
Utviklingen av nye metoder for organisk syntese som kan overvinne begrensningene i å oppnå høyverdige forbindelser og øke deres mangfold (for å åpne opp for nye potensielle anvendelsesområder) har fått mye oppmerksomhet både i akademia og industri1,2. I tillegg til den høye effektiviteten til disse metodene, vil miljøvennligheten til tilnærmingene som utvikles også være en betydelig fordel3,4.
Benzoksazoler er en klasse heterosykliske forbindelser som har fått mye oppmerksomhet på grunn av deres rike biologiske aktiviteter. Slike forbindelser har vist seg å ha antimikrobielle, nevrobeskyttende, krefthemmende, antivirale, antibakterielle, soppdrepende og antiinflammatoriske aktiviteter5,6,7,8,9,10,11. De er også mye brukt i ulike industrielle felt, inkludert legemidler, sensorikk, agrokjemi, ligander (for overgangsmetallkatalyse) og materialvitenskap12,13,14,15,16,17. På grunn av deres unike kjemiske egenskaper og allsidighet har benzoksazoler blitt viktige byggesteiner for syntesen av mange komplekse organiske molekyler18,19,20. Interessant nok er noen benzoksazoler viktige naturprodukter og farmakologisk relevante molekyler, som nakijinol21, boksazomycin A22, kalsimycin23, tafamidis24, kabotamycin25 og neosalvianen (figur 1A)26.
(A) Eksempler på benzoksazolbaserte naturprodukter og bioaktive forbindelser. (B) Noen naturlige kilder til katekoler.
Katekoler er mye brukt innen mange felt som legemidler, kosmetikk og materialvitenskap27,28,29,30,31. Katekoler har også vist seg å ha antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper, noe som gjør dem til potensielle kandidater som terapeutiske midler32,33. Denne egenskapen har ført til bruk i utviklingen av antialdringskosmetikk og hudpleieprodukter34,35,36. Videre har katekoler vist seg å være effektive forløpere for organisk syntese (figur 1B)37,38. Noen av disse katekolene er vidt forekommende i naturen. Derfor kan bruken som råmateriale eller utgangsmateriale for organisk syntese legemliggjøre det grønne kjemiprinsippet om å "utnytte fornybare ressurser". Flere forskjellige ruter har blitt utviklet for å fremstille funksjonaliserte benzoksazolforbindelser7,39. Oksidativ funksjonalisering av C(aryl)-OH-bindingen til katekoler er en av de mest interessante og nye tilnærmingene til syntesen av benzoksazoler. Eksempler på denne tilnærmingen i syntesen av benzoksazoler er reaksjoner av katekoler med aminer40,41,42,43,44, med aldehyder45,46,47, med alkoholer (eller etere)48, samt med ketoner, alkener og alkyner (figur 2A)49. I denne studien ble en flerkomponentreaksjon (MCR) mellom katekol, aldehyd og ammoniumacetat brukt til syntesen av benzoksazoler (figur 2B). Reaksjonen ble utført ved bruk av en katalytisk mengde ZrCl4 i etanoloppløsningsmiddel. Merk at ZrCl4 kan betraktes som en grønn Lewis-syrekatalysator, det er en mindre giftig forbindelse [LD50 (ZrCl4, oral for rotter) = 1688 mg kg−1] og anses ikke å være svært giftig50. Zirkoniumkatalysatorer har også blitt brukt med hell som katalysatorer for syntesen av forskjellige organiske forbindelser. Deres lave kostnader og høye stabilitet overfor vann og oksygen gjør dem til lovende katalysatorer i organisk syntese51.
For å finne passende reaksjonsbetingelser valgte vi 3,5-di-tert-butylbenzen-1,2-diol 1a, 4-metoksybenzaldehyd 2a og ammoniumsalt 3 som modellreaksjoner og utførte reaksjonene i nærvær av forskjellige Lewis-syrer (LA), forskjellige løsningsmidler og temperaturer for å syntetisere benzoksazol 4a (tabell 1). Ingen produkter ble observert i fravær av katalysator (tabell 1, oppføring 1). Deretter ble 5 mol% av forskjellige Lewis-syrer som ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 og MoO3 testet som katalysatorer i EtOH-løsningsmiddel, og ZrCl4 ble funnet å være det beste (tabell 1, oppføringer 2–8). For å forbedre effektiviteten ble forskjellige løsningsmidler testet, inkludert dioksan, acetonitril, etylacetat, dikloretan (DCE), tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) og dimetylsulfoksid (DMSO). Utbyttet av alle de testede løsningsmidlene var lavere enn for etanol (tabell 1, oppføringer 9–15). Bruk av andre nitrogenkilder (som NH4Cl, NH4CN og (NH4)2SO4) i stedet for ammoniumacetat forbedret ikke reaksjonsutbyttet (tabell 1, oppføringer 16–18). Videre studier viste at temperaturer under og over 60 °C ikke forbedret reaksjonsutbyttet (tabell 1, oppføringer 19 og 20). Da katalysatormengden ble endret til 2 og 10 mol%, var utbyttene henholdsvis 78 % og 92 % (tabell 1, oppføringer 21 og 22). Utbyttet minket når reaksjonen ble utført under nitrogenatmosfære, noe som indikerer at atmosfærisk oksygen kan spille en nøkkelrolle i reaksjonen (tabell 1, oppføring 23). Å øke mengden ammoniumacetat forbedret ikke reaksjonsresultatene og reduserte til og med utbyttet (tabell 1, oppføringer 24 og 25). I tillegg ble det ikke observert noen forbedring i reaksjonsutbyttet ved å øke mengden katekol (tabell 1, oppføring 26).
Etter å ha bestemt de optimale reaksjonsbetingelsene, ble reaksjonens allsidighet og anvendelighet studert (figur 3). Siden alkyner og alkener har viktige funksjonelle grupper i organisk syntese og lett kan derivatiseres videre, ble flere benzoksazolderivater syntetisert med alkener og alkyner (4b–4d, 4f–4g). Ved å bruke 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-karbaldehyd som aldehydsubstrat (4e) nådde utbyttet 90 %. I tillegg ble alkylhalosubstituerte benzoksazoler syntetisert i høye utbytter, som kan brukes til ligering med andre molekyler og videre derivatisering (4h–4i) 52. 4-((4-fluorbenzyl)oksy)benzaldehyd og 4-(benzyloksy)benzaldehyd ga de tilsvarende benzoksazolene 4j og 4k i høye utbytter, henholdsvis. Ved å bruke denne metoden syntetiserte vi benzoksazolderivater (4l og 4m) som inneholdt kinolonenheter53,54,55. Benzoksazol 4n som inneholdt to alkyngrupper ble syntetisert i 84 % utbytte fra 2,4-substituerte benzaldehyder. Den bisykliske forbindelsen 4o som inneholdt en indolheterosyklus ble syntetisert under optimaliserte forhold. Forbindelse 4p ble syntetisert ved bruk av et aldehydsubstrat festet til en benzonitrilgruppe, som er et nyttig substrat for fremstilling av (4q-4r) supramolekyler56. For å fremheve anvendeligheten av denne metoden ble fremstillingen av benzoksazolmolekyler som inneholder β-laktamenheter (4q–4r) demonstrert under optimaliserte forhold via reaksjonen av aldehydfunksjonaliserte β-laktamer, katekol og ammoniumacetat. Disse eksperimentene viser at den nyutviklede syntetiske tilnærmingen kan brukes til senfasefunksjonalisering av komplekse molekyler.
For ytterligere å demonstrere allsidigheten og toleransen til denne metoden for funksjonelle grupper, studerte vi forskjellige aromatiske aldehyder, inkludert elektrondonerende grupper, elektrontiltrekkende grupper, heterosykliske forbindelser og polysykliske aromatiske hydrokarboner (figur 4, 4s–4aag). For eksempel ble benzaldehyd omdannet til det ønskede produktet (4s) i 92 % isolert utbytte. Aromatiske aldehyder med elektrondonerende grupper (inkludert -Me, isopropyl, tert-butyl, hydroksyl og para-SMe) ble vellykket omdannet til de tilsvarende produktene i utmerket utbytte (4t–4x). Sterisk hindrede aldehydsubstrater kunne generere benzoksazolprodukter (4y–4aa, 4al) i godt til utmerket utbytte. Bruken av meta-substituerte benzaldehyder (4ab, 4ai, 4am) tillot fremstilling av benzoksazolprodukter i høyt utbytte. Halogenerte aldehyder som (-F, -CF3, -Cl og Br) ga de tilsvarende benzoksazolene (4af, 4ag og 4ai-4an) i tilfredsstillende utbytte. Aldehyder med elektrontiltrekkende grupper (f.eks. -CN og NO2) reagerte også godt og ga de ønskede produktene (4ah og 4ao) i høye utbytter.
Reaksjonsserie brukt for syntese av aldehyder a og b. a Reaksjonsbetingelser: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) ble reagert i EtOH (3 ml) ved 60 °C i 6 timer. b Utbyttet tilsvarer det isolerte produktet.
Polysykliske aromatiske aldehyder som 1-naftaldehyd, antracen-9-karboksaldehyd og fenantren-9-karboksaldehyd kunne generere de ønskede produktene 4ap-4ar i høye utbytter. Ulike heterosykliske aromatiske aldehyder, inkludert pyrrol, indol, pyridin, furan og tiofen, tolererte reaksjonsbetingelsene godt og kunne generere de tilsvarende produktene (4as-4az) i høye utbytter. Benzoksazol 4aag ble oppnådd i 52 % utbytte ved bruk av det tilsvarende alifatiske aldehydet.
Reaksjonsområde ved bruk av kommersielle aldehyder a, b. a Reaksjonsbetingelser: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) ble reagert i EtOH (5 ml) ved 60 °C i 4 timer. b Utbyttet tilsvarer det isolerte produktet. c Reaksjonen ble utført ved 80 °C i 6 timer; d Reaksjonen ble utført ved 100 °C i 24 timer.
For å illustrere allsidigheten og anvendeligheten til denne metoden ytterligere, testet vi også forskjellige substituerte katekoler. Monosubstituerte katekoler som 4-tert-butylbenzen-1,2-diol og 3-metoksybenzen-1,2-diol reagerte godt med denne protokollen, og ga benzoksazolene 4aaa–4aac i henholdsvis 89 %, 86 % og 57 % utbytte. Noen polysubstituerte benzoksazoler ble også syntetisert med hell ved bruk av de tilsvarende polysubstituerte katekolene (4aad–4aaf). Ingen produkter ble oppnådd når elektronfattige substituerte katekoler som 4-nitrobenzen-1,2-diol og 3,4,5,6-tetrabrombenzen-1,2-diol ble brukt (4aah–4aai).
Syntesen av benzoksazol i grammengder ble vellykket utført under optimaliserte forhold, og forbindelse 4f ble syntetisert i 85 % isolert utbytte (figur 5).
Gramskalasyntese av benzoksazol 4f. Reaksjonsbetingelser: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) ble reagert i EtOH (25 ml) ved 60 °C i 4 timer.
Basert på litteraturdata er det foreslått en rimelig reaksjonsmekanisme for syntesen av benzoksazoler fra katekol, aldehyd og ammoniumacetat i nærvær av ZrCl4-katalysator (figur 6). Katekol kan chelatere zirkonium ved å koordinere to hydroksylgrupper for å danne den første kjernen i den katalytiske syklusen (I)51. I dette tilfellet kan semikinondelen (II) dannes via enol-keto-tautomerisering i kompleks I58. Karbonylgruppen dannet i mellomproduktet (II) reagerer tilsynelatende med ammoniumacetat for å danne mellomproduktet imin (III) 47. En annen mulighet er at iminet (III^), dannet ved reaksjon av aldehydet med ammoniumacetat, reagerer med karbonylgruppen for å danne mellomproduktet imin-fenol (IV) 59,60. Deretter kan mellomproduktet (V) gjennomgå intramolekylær syklisering40. Til slutt oksideres mellomproduktet V med atmosfærisk oksygen, noe som gir det ønskede produktet 4 og frigjør zirkoniumkomplekset for å starte neste syklus61,62.
Alle reagenser og løsemidler ble kjøpt fra kommersielle kilder. Alle kjente produkter ble identifisert ved sammenligning med spektraldata og smeltepunkter for testede prøver. 1H NMR (400 MHz) og 13C NMR (100 MHz) spektre ble registrert på et Brucker Avance DRX-instrument. Smeltepunkter ble bestemt på et Büchi B-545-apparat i en åpen kapillær. Alle reaksjoner ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi (TLC) ved bruk av silikagelplater (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementanalyse ble utført på en PerkinElmer 240-B mikroanalysator.
En løsning av katekol (1,0 mmol), aldehyd (1,0 mmol), ammoniumacetat (1,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) i etanol (3,0 ml) ble omrørt i et åpent rør i et oljebad ved 60 °C under luft i den nødvendige tiden. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi (TLC). Etter fullført reaksjon ble den resulterende blandingen avkjølt til romtemperatur, og etanolen ble fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (3 x 5 ml). Deretter ble de kombinerte organiske lagene tørket over vannfritt Na2SO4 og konsentrert i vakuum. Til slutt ble den rå blandingen renset ved kolonnekromatografi med petroleumeter/EtOAc som elueringsmiddel for å gi ren benzoksazol 4.
Oppsummert har vi utviklet en ny, mild og grønn protokoll for syntese av benzoksazoler via sekvensiell dannelse av CN- og CO-bindinger i nærvær av zirkoniumkatalysator. Under de optimaliserte reaksjonsbetingelsene ble 59 forskjellige benzoksazoler syntetisert. Reaksjonsbetingelsene er kompatible med ulike funksjonelle grupper, og flere bioaktive kjerner ble vellykket syntetisert, noe som indikerer deres høye potensial for påfølgende funksjonalisering. Derfor har vi utviklet en effektiv, enkel og praktisk strategi for storskala produksjon av ulike benzoksazolderivater fra naturlige katekoler under grønne forhold ved bruk av rimelige katalysatorer.
Alle data som er innhentet eller analysert i løpet av denne studien er inkludert i denne publiserte artikkelen og dens tilleggsinformasjonsfiler.
Nicolaou, Kansas City. Organisk syntese: kunsten og vitenskapen om å kopiere biologiske molekyler funnet i naturen og lage lignende molekyler i laboratoriet. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Utvikling av nye metoder for moderne selektiv organisk syntese: å oppnå funksjonaliserte molekyler med atompresisjon. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Grønn kjemi: Grunnlaget for en bærekraftig fremtid. Organisk, prosess, forskning og utvikling 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Trender og muligheter innen organisk syntese: status for globale forskningsindikatorer og fremskritt innen presisjon, effektivitet og grønn kjemi. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ og Trost, BM Green kjemisk syntese. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. og Ozgen-Ozgakar, S. Syntese, molekylær docking og antibakteriell evaluering av nye benzoksazolderivater. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. og Irfan, A. Syntetiske transformasjoner og bioscreening av benzoksazolderivater: en oversikt. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. og Ukarturk, N. Syntese og struktur-aktivitetsforhold for nye antimikrobielt aktive polysubstituerte benzoksazolderivater. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. og Yalcin, I. Syntese av noen 2,5,6-substituerte benzoksazol-, benzimidazol-, benzotiazol- og oksazolo(4,5-b)pyridinderivater og deres hemmende aktivitet mot HIV-1 revers transkriptase. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Syntese av noen nye benzoksazolderivater og studie av deres krefthemmende aktivitet. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Noen nye benzoksazolderivater har blitt syntetisert som kreftbekjempende, anti-HIV-1- og antibakterielle midler. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS og Bunch, L. Anvendelse av benzoksazoler og oksazolopyridiner i medisinsk kjemisk forskning. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. En ny benzoksazolylbasert fluorescerende makrosyklisk kjemosensor for optisk deteksjon av Zn2+ og Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Fremgang i studiet av benzotiazol og benzoksazolderivater i utvikling av plantevernmidler. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. To Cu(I)-komplekser konstruert med forskjellige N-heterosykliske benzoksazolligander: syntese, struktur og fluorescensegenskaper. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, og Muldoon, MJ Mekanisme for katalytisk oksidasjon av styren med hydrogenperoksid i nærvær av kationiske palladium(II)-komplekser. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, og Ishida, H. Benzoxazolharpikser: En ny klasse termoherdende polymerer avledet fra smarte benzoksazinharpikser. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. og Maiti, D. Syntese av C2-funksjonaliserte 1,3-benzoksazoler via overgangsmetallkatalysert C–H-aktiveringsmetoden. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Nylige fremskritt i utviklingen av farmakologisk aktive forbindelser som inneholder benzoksazolskjeletter. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK og Yeung, KY. Patentgjennomgang av den nåværende utviklingsstatusen til benzoksazollegemidlet. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Seskviterpenoidbenzoksazoler og seskviterpenoidkinoner fra den marine svampen Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, og Kakisawa, H. Strukturer av de nye antibiotikaene boksazomyciner a, B og CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, og ​​Occolowitz, JL Strukturen til den divalente kationiske ionoforen A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: en førsteklasses transthyretin-stabilisator for behandling av transthyretin amyloid kardiomyopati. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. og Prabakar, K. Streptomyces under ekstreme miljøforhold: En potensiell kilde til nye antimikrobielle og kreftbekjempende legemidler? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. og Sasmal, S. Benzoxazolalkaloider: forekomst, kjemi og biologi. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bionisk undervannsbinding og fjerning av lim på forespørsel. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, og Messersmith, PB Mussel-inspirert overflatekjemi for multifunksjonelle belegg. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., og Wojtczak, A. Justering av redokspotensialet og den katalytiske aktiviteten til et nytt Cu(II)-kompleks ved bruk av O-iminobenzosemikinon som en elektronlagringsligand. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL og Serra, G. Dopamins rolle i virkningsmekanismen til antidepressiva. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).